'Hallmarks' do Câncer

ONCOGENÉTICA – ‘Hallmarks’ do câncer. Você sabe o que é?

INTRODUÇÃO

O Câncer é uma doença de extrema complexidade em todos os níveis – genético, histológico, patológico, prognóstico e terapêutico. Por este motivo, há a necessidade de compreendermos as alterações pelas quais as células passam, desde seus aspectos moleculares até seus aspectos macroscópicos para que um tumor se estabeleça, de fato. Entendendo esta ‘escadinha’ do câncer, é possível atuar em todos os níveis desta transformação, no sentido de combatê-lo. Chamamos isso de Hallmarks do câncer: os princípios que toda célula NORMAL adquire até que se torne NEOPLÁSICA e consiga, assim, manter tudo ao favor de seu crescimento. Veremos a seguir as alterações que acontecem durante todo esse processo.

SINALIZAÇÃO PROLIFERATIVA [SUSTENTADA]

“O acelerador”

A partir das chamadas ‘drive mutations’, genes normais são alterados e passam a estimular e a sustentar a progressão da célula pelo ciclo celular. Então, constantemente há uma sinalização para que a célula se prolifere, mantendo, de forma crônica, sua multiplicação e, assim, o crescimento do tumor.

            Exemplo: mutação no gene da proteína RAS, que atua a favor da proliferação celular. 1/3 dos tumores humanos expressam formas mutadas ativadas da RAS.

POTENCIAL REPLICATIVO INFINITO

A cada divisão celular, o DNA perde pedaços de si. Ao longo do tempo, esse processo pode levar a danos celulares. Mas, há uma proteção capaz de evitar que isso ocorra. São os telômeros –  que funcionam como uma ‘capa protetora’ das pontinhas dos cromossomos, com centenas ou milhares da mesma curta sequência de DNA-  e eles atuam a fim de  evitar a perda dos genes funcionais. Esses telômeros são diminuídos a cada divisão celular em detrimento do DNA, até que essa proteção acaba e o DNA fica exposto aos danos. A célula danificada, portanto, perde sua função proliferativa. ‘ENVELHECE’

Por esse motivo, um dos princípios do câncer é a regulação positiva da enzima telomerase. Aquela responsável por REFAZER os telômeros e, assim, possibilitar com que as células possuam possibilidade de replicação infinita. Não envelhecendo, torna-se UMA CÉLULA IMORTAL!

Resistência a mecanismos de morte celular programada ou apoptose

Para burlar outro mecanismo de homeostase do organismo, as células tumorais adquirem a capacidade de impedir a morte celular – apoptose, permitindo a multiplicação expressiva de células mutadas, por meio de:

• Perda da função da P53 (proteína que, além de monitorar a integridade da molécula de DNA, atua como supressor tumoral)
• Aumento da expressão de reguladores anti-apoptóticos da família BCL-2
• Down-regulation de fatores pró-apoptóticos, como o BAX (aqueles que induzem a morte celular) ou redução do circuito extrínseco de morte programada

INSENSIBILIDADE AOS SUPRESSORES TUMORAIS

As células cancerígenas são insensíveis aos estímulos inibitórios de crescimento. Os genes supressores tumorais normalmente são mutados, permitindo, portanto, a sua multiplicação e crescimento. Outra capacidade adquirida é ‘ignorar’ o fato de estarem invadindo locais onde não deveriam. Sendo assim, elas também não respondem a um mecanismo chamado “inibição por contato”, no qual as células normais param de crescer quando “encostam” em outra ou ‘percebem’ que invadiram um espaço que não deveria ser seu. Assim, continuam a crescer mesmo quando invadem tecidos subjacentes.

EVASÃO AO SISTEMA IMUNE

O sistema imunológico é responsável pelas defesas contra agentes “estranhos” ao organismo. Células tumorais configuram-se como estranhas na medida em que possuem proteínas mutadas em sua superfície. Portanto, ao serem identificadas como estranhas pelo organismo, podem ser atacadas pelas células de defesa. Para que isso não aconteça, adquirem a habilidade de se “camuflar”, modificando as moléculas que estão presentes em sua superfície. Além disso, possuem uma molécula chamada PD-1 em sua membrana externa, que, quando ligada a linfócitos – células de defesa, conseguem inativá-lo.

INSTABILIDADE GENÔMICA E MUTAÇÕES

O acúmulo de mutações é o que permite que o tumor adquira os “hallmarks” mencionados anteriormente. Algumas mutações conferem vantagens adaptativas que são passadas adiante para as células-filhas e, dessa forma, a tumorigenese pode ser explicada como uma série de expansões clonais bem-sucedidas. Além disso, a mutação de genes supressores de tumores e de genes responsáveis por manter a estabilidade genômica cria circunstâncias que permitem a progressão tumoral.

DESREGULAÇÃO DO METABOLISMO ENERGÉTICO

Células tumorais utilizam vias alternativas para obtenção de energia. Estudos mostram que, mesmo na ausência de oxigênio, as células neoplásicas podem reprogramar seus mecanismos e obter energia principalmente por glicólise. Para compensar a produção menor de ATP, conseguida por meio da fermentação, as células tumorais apresentam uma expressão aumentada de transportadores de glicose, captam e utilizam cerca de 20 vezes mais essa molécula do que as células normais – isso possibilita a vida do tumor, mesmo em condições nas quais não consegue quantidades suficientes de oxigênio. Essa atividade de alto consumo de glicose pode ser visualizada em exames como o PET-CT.

INDUÇÃO DA ANGIOGÊNESE

Durante a progressão tumoral, um “interruptor angiogênico” está ativado e sempre “ligado”, estimulando constantemente a formação de novos vasos. Dessa forma, os tumores conseguem se instalar em qualquer local e garantir uma fonte constante de oxigênio e nutrientes, além de ser uma forma de excretar seus metabólicos, garantindo seu crescimento e viabilidade pela alta vascularização local.

CÂNCER E INFLAMAÇÃO

Inflamação gera câncer>>

Doenças inflamatórias crônicas estabelecem-se como fator de risco para o desenvolvimento de neoplasias, uma vez que indivíduos portadores dessas patologias apresentam um organismo “altamente inflamado” podendo levar a lesões teciduais e favorecer o surgimento de mutações, fator de risco para o surgimento de neoplasias.

Câncer gera inflamação>>

Grande parte dos tumores apresenta infiltrados de células imunológicas. Estudos demonstraram que esses infiltrados de células de defesa, são como um exército recrutado pelo tumor para que trabalhem a seu favor. Essas células, especialmente do sistema imunológico inato, beneficiam a progressão tumoral, fornecendo metabólitos como fatores de crescimento, fatores pró-angiogênese, fatores anti-apoptóticos, etc. Além disso, a inflamação ocasiona a liberação de metabólitos tóxicos e oxidativos, com potencial mutagênico, o que pode acelerar o acúmulo de mutações e a malignização do tumor.

Referências:

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2811%2900127-9

https://pt.khanacademy.org/science/biology/dna-as-the-genetic-material/dna-replication/a/telomeres-telomerase/