Investigadores do Instituto Gulbenkian de Ciência desvendaram o mecanismo pelo qual a mutação responsável pela anemia falciforme confere protecção contra a malária. A equipa de Miguel Soares apresenta resultados experimentais que contrariam o pensamento actual e abrem caminho a novas abordagens terapêuticas contra esta doença avassaladora. O estudo será publicados na próxima edição da revista Cell*, a mais prestigiada revista das Ciências da Vida.
A anemia falciforme é uma doença do sangue em que os glóbulos vermelhos, quando observados através de um microscópio rudimentar, apresentam uma forma de foice. Esta foi historicamente a primeira patologia a ser classificada como uma doença genética, sendo provocada por uma mutação no gene que codifica a hemoglobina, a proteína responsável pelo transporte do oxigénio nos glóbulos vermelhos. Esta mutação foi descoberta por Linus Pauling em 1949, vencedor de dois Prémios Nobel: da Química, em 1954, e da Paz, em 1962.
Quando um indivíduo possui duas cópias da mutação causadora da anemia falciforme (uma herdada do pai e outra da mãe), a doença resultante pode ser muito grave. Estes indivíduos têm uma esperança de vida reduzida, sendo, por isso, de esperar que a mutação fosse rara em populações humanas. Não é esta a situação. Observações feitas em meados do século passado em zonas endémicas para a malária, e baseadas nos resultados de Pauling, revelaram que, de facto, a mutação é muito prevalente nas populações de áreas onde a malária é endémica - entre 10 a 40% da população possui esta mutação.
Sabia-se também que indivíduos com apenas uma cópia da mutação, além de não manifestarem sintomas de doenças, tornam-se resistentes à malária, o que explicaria a elevada prevalência desta mutação em zonas endémicas para a malária.
Inerente a esta interpretação havia a esperança, entre a comunidade médica, de que a descoberta do mecanismo pelo qual esta mutação confere protecção contra a malária será um passo muito significativo para a eventual cura desta doença, responsável anualmente por mais de um milhão de mortes prematuras na África tropical. Após décadas de investigação, o mecanismo que actua em seres vivos continuava a ser um mistério. Até agora.
Vários estudos sugeriram que a hemoglobina falciforme dificulta, de uma forma ou de outra, a infecção dos glóbulos vermelhos do hospedeiro pelo Plasmodium, o parasita causador da malária. Este fenómeno explicaria a protecção conferida por esta mutação contra a malária, uma explicação agora refutada pela equipa do IGC.
Num trabalho árduo e minucioso, a investigadora Ana Ferreira, começou por demonstrar que ratinhos geneticamente modificados para produzirem uma cópia da hemoglobina falciforme (obtidos do laboratório do Prof. Yves Beuzard) não desenvolvem uma das formas mais severas e mortais de malária, a malária cerebral, replicando assim o que acontece em humanos. Os cérebros destes ratinhos não apresentam as lesões associadas à malária cerebral, segundo observação do Prof. Ingo Bechmann.
Subsequentemente, Ana Ferreira descobriu que a protecção conferida pela hemoglobina falciforme actua sem afectar a capacidade do parasita de infectar os glóbulos vermelhos do hospedeiro. Nas palavras de Miguel Soares, "a hemoglobina falciforme torna o hospedeiro tolerante à presença do parasita".
Através de uma série de experiencias envolvendo a manipulação genética de ratinhos, Ana Ferreira conseguiu revelar que o mecanismo molecular responsável pelo efeito protector da hemoglobina falciforme é mediado pela enzima heme oxigenase-1 (HO-1), cuja produção é induzida pela hemoglobina falciforme.
O grupo de Miguel Soares havia demonstrado anteriormente que a enzima HO-1, que produz o gás monóxido de carbono, protege contra a malária cerebral. Ana Ferreira revelou agora que a produção do gás monóxido de carbono, provocada pela hemoglobina falciforme, impede que o parasita Plasmodium cause uma reacção no hospedeiro que leve à sua morte, tudo sem interferir com o ciclo de vida do parasita.
Miguel Soares e os seus colegas estão convictos que o mecanismo que identificaram poderá estar a actuar noutras doenças genéticas que afectam os glóbulos vermelhos e que também conferem protecção contra a malária: "Devido ao seu efeito protector contra a malária, a mutação causadora da anemia falciforme terá sido seleccionada naturalmente na África tropical onde a malária é historicamente uma das principais causas de mortalidade. Da mesma forma, outras mutações genéticas, clinicamente silenciosas, poderão ter sido seleccionadas ao longo da evolução, por conferirem protecção contra a infecção pelo Plasmodium".
Em Portugal, a anemia falciforme é prevalente no sul do país, existindo focos muito restritos em Coruche, Alcácer do Sal e Pias - zonas tradicionais de cultivo do arroz, e, até meados do século XX, endémica para a malária. Estudos genéticos sobre a origem e a dispersão da mutação da hemoglobina falciforme revelam que a importação da mutação para Portugal parece ter decorrido do tráfego de escravos africanos entre o século XVI e XIX - ainda hoje existe um núcleo residual de 'mulatos da Ribeira do Sado' (mencionados por José Leite Vasconcelos, na sua Etnografia Portuguesa, de 1933) em Rio de Moinhos, perto de Alcácer do Sal.
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