Controle do ciclo celular

Para que um ser vivo dê origem a outras células, é necessário duplicar o seu conteúdo, em especial, o material genético. Em seguida, repartir esse conteúdo em células filhas, por meio da mitose para células somáticas ou meiose para células gaméticas. Portanto, a união desses eventos pode ser chamada de ciclo celular. Esse ciclo celular é dividido em duas fases: intérfase – fase de crescimento, preparo e checagem – e divisão celular. Esses eventos garantem a reprodução e a manutenção dos seres vivos, ocorrendo para dar origem a novos organismos na fase embrionária e de desenvolvimento, e para a reposição de células na fase adulta. Embora existam organismos de variadas espécies, o tempo do ciclo pode variar, no entanto, muitas características do ciclo celular são universais. Para que a célula consiga realizar o seu ciclo celular, ela depende de um controlador externo, ou seja, uma molécula sinalizadora para verificar se o ambiente é favorável. As células permanecem em interação com outras células e isso permite que elas interajam e respondam a fatores de sobrevivência. 

SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR
Existem dois grandes grupos de proteínas que controlam o ciclo celular: controladores positivos do ciclo celular e controladores negativos do ciclo celular.
• Controladores positivos do ciclo celular
Os controladores positivos do ciclo celular, são responsáveis pela progressão do ciclo.

Complexo ciclinas Cdk:

As ciclinas são proteínas que sofrem sintetização e degradação durante cada ciclo celular. São sintetizadas somente em fases específicas, de acordo com a necessidade, e destruídas após a sua utilização. As ciclinas se ligam às Cdks – proteínas cinase dependentes de ciclina. As Cdks estão presentes em todo o ciclo celular e possuem ações efetivas quando estão ligadas as ciclinas, no entanto, ficam desativadas quando as ciclinas são degradadas. Assim, a atividade da Cdk aumenta concomitantemente ao aumento da atividade das ciclinas.

Para que não ocorra um descontrole do ciclo celular, as proteínas que ativam o ciclo celular ficam inativadas, até que recebam uma sinalização da cascata, e em seguida essa cascata de sinalização pode levar a uma sequência de fosforilação dessas proteínas.
1. Ativação do ciclo por fosforilação
(A) Quando o Cdk não está ligado à ciclina, ele possui uma fita de RNA que recobre o sítio de ativação dessa Cdk.
(B) Quando a ciclina se liga à Cdk, ela muda a conformação da fita de RNA, deixando exposto o sítio de ativação da Cdk.
(C) Para que ocorra a ativação desse complexo, a enzima CAK fosforila o sítio de ativação da Cdk, assim, esse complexo se torna ativo. Após a ativação desse complexo, ele pode fosforilar proteínas específicas e fazer com que o ciclo progrida. Esse meio de ativação Cdk-ciclina, controla a progressão desde G1 até a transição G2/M.

2. Ativação do ciclo da ubiquitinação
Para que haja a progressão das células pelo ciclo e as células não regridam no ciclo, algumas ciclinas precisam ser degradadas. Uma via para degradação de proteínas é a via da ubiquitinação. A ubiquitinação refere-se à adição de ubiquitina a uma proteína que precisa ser degradada, após a marcação dessas proteínas, elas são destinadas aos proteossomos, para ser destruída em vários aminoáciodos, os quais serão reutilizados.

• Controladores negativos do ciclo celular
Os controladores negativos do ciclo celular, atuam inativando as funções dos controladores positivos quando há algum problema durante os pontos de checagem.

a) Inativação por CKI (inibidores de Cdks):
Proteínas CKI interagem com os Cdks ou com complexos ciclina-Cdk, bloqueando sua atividade. Esse “freio molecular” inativa principalmente G1-Cdk, G1/S-Cdk
e S-Cdk. Assim, até a fase S, os principais freios são as CKIs. Em células que não estão em divisão, permanecem em G1 ou em G0, a CKI p16 está inibindo G1-Cdk.
Existem dois grupos de CKI: específicas e inespecíficas.
- Específicas: p15, p16, p18e p19→ bloqueiam ciclinas que atuam em G1, levando a célula ao G0.
- Inespecíficas: p21, p27, p53, p57→ atuam sobre diversos tipos de complexos ciclinas-Cdk.

b) Fosforilação inibitória: importante regulador do complexo M-Cdk durante a fase M. Esse evento é promovido pela cinase Wee1, a qual inativa M-Cdks por fosforilação, ou seja, adicionando fosfato o complexo M-Cdk. O contrário também é válido quando o reparo é realizado, ou seja, uma enzima fosfatase, como a Cdc25, desfosforila o complexo, ele volta a ser ativo.

Os 3 pontos de restrição são:
Caso o ambiente seja favorável, ativa-se o complexo G1-Cdk, através da fosforilação da CKI. G1-Cdk ativado, faz a fosforilação de Rb e liberando o E2f, então G1/S-Cdk e S-Cdk são formados, iniciando o ciclo e promovendo uma retroalimentação positiva. O final de G1 é o primeiro ponto de checagem, no qual todas as proteínas necessárias para progressão do ciclo precisam estar prontas. Outro ponto ocorre na transição entre G2 e M, onde a principal checagem ocorre sobre o material genético e se tudo estiver pronto, inicia a fase M. Nesse momento da transição entre G2 e M, se ocorrer um erro, o único destino da célula é a apoptose. No meio da fase M, na metáfase, há o último ponto de checagem, que verifica se todos os cromossomos estão alinhados na placa equatorial e se ocorreu a ligação dos fusos mitóticos para a separação das cromátides, se tudo estiver pronto a APC/C é ativada.