Transportadores de neurotransmissores (NTT)

• O que são transportadores de neurotransmissores (NTT) e quais são suas características estruturais?

Os transportadores de neurotransmissores (NTT) são moléculas, majoritariamente proteicas, que fazem parte da superfamília de transportadores de membrana celular e tem a função de coletar e dispor neurotransmissores na fenda sináptica. Essa família é dividida em dois grandes grupos, os transportadores de membrana plasmática e os transportadores vesiculares intercelular dependente de H, cada um desses sendo subdivididos em vários outros. Do ponto de vista das suas características estruturais, vale citar a capacidade dessas moléculas de servirem como receptores específicos e seletivos, além de maior capacidade de se conformar a um substrato, o que é essencial para a movimentação de substrato.

• Como se classificam funcionalmente os transportadores de neurotransmissores (NTT)?

Transportadores de membrana plasmática: esse transporte pode tanto acontecer de forma passiva (sem o uso de ATP) quanto de forma ativa (com o uso de ATP). Nas membranas dos neurônios pós sinápticos ficam os receptores dos neurotransmissores. Eles são divididos entre Na+/K+/ H+ dependentes de transportadores de Glutamato.

Transportadores por meio de vesículas: transporte por meio de vesículas é empregado em caso de volumes maiores, sejam líquidos ou sólidos. Existem dois processos a endocitose e a exocitose. A primeira conduz os neurotransmissores para dentro da célula. Enquanto a exocitose conduz para fora da célula. Além do segundo grupo engloba os transportadores vesiculares dependentes de H + intracelulares, que são divididos em três subclasses: transportadores de glutamato vesicular (família do gene SLC17), transportadores de amina vesicular (família do gene SLC18) e o transportador de aminoácido inibitório vesicular (SLC32 ) Uma árvore filogenética baseada na homologia da sequência de aminoácidos das famílias de proteínas pertencentes à superfamília NTT

3) Qual é a importância farmacológica dos NTTs?

Por definição, os NTTs têm uma bolsa de ligação ao ligante, que proporciona especificidade, seletividade e flexibilidade para acomodar os substratos e co-substratos cognatos e para permitir a transição conformacional associada à translocação do substrato. Portanto, eles são considerados druggable. Na verdade, vários NTTs são alvos farmacológicos proeminentes de drogas. Os Transportadores da família SLC6 , por exemplo, são os locais de ação de vários compostos exógenos: por exemplo, a droga antiepiléptica tiagabina bloqueia o transportador GABA 1 (GAT1, SLC6A1); antidepressivos (compostos tricíclicos como imipramina, desipramina e amitriptilina; ISRSs / inibidores seletivos da recaptação da serotonina, IRSNs / inibidores da recaptação da serotonina e noreprinefrina), psicoestimulantes (por exemplo, cocaína e anfetaminas) e drogas anti-aditivas (por exemplo, os transportadores de noreprinefrina) agem nos transportadores de noreprinefrina (NET, SLC6A2 ), dopamina (DAT, SLC6A3 ) e serotonina (SERT, SLC6A4 ).

4) Com relação aos transportadores de glicina (GlyT1 e GlyT2), quais são suas principais características funcionais?

Remoção da glicina da fenda sináptica, regulando a concentração de glicina no exterior da celula. A entrada de glicina é acompanhada pelo co-transporte de ions Na+ e Cl-. Localização GlyT1- membrana dos astrócitos. GlyT2- membrana dos terminais pré-sinápticos.

5) Explique como mutações nos genes de GlyT1 e GlyT2 podem resultar em consequências fisiopatológicas para seus portadores?

Captação de glicina no cérebro frontal, tronco cerebral e a medula espinhal também está muito diminuída em camundongos GlyT1 - / -. Além disso, apresentam graves déficits nas funções motossensoriais, respiração e atividade respiratória rítmica no complexo pré-Bötzinger, decorrentes devido ao excesso de ativação do receptor de glicina nos neurônios respiratórios.                                                          GlyT2 é expresso exclusivamente em neurônios. Isto é entregue aos terminais glicinérgicos pré-sinápticos, onde recupera a glicina do espaço sináptico para os neurônios pré-sinápticos. Camundongos knockout para GlyT2 (GlyT2 - / -) apresentam déficits neuromotores complexos que culminar em morte prematura, após a segunda semana pós-natal.  Ratos GlyT2 -/- exibem tremor forte e espontâneo e rigidez muscular. Eles falham em se virar eles próprios quando virados de costas. Quando suspenso de suas caudas, eles respondem com as patas traseiras apertando. A morte ocorre devido a problemas alimentação, dessecação e convulsões contínuas. Esses déficits podem ser racionalizados pela redução do controle glicinérgico nos motoneurônios.