DIABETES MELLITUS: VOCÊ SABIA QUE EXISTEM MAIS DE 30 TIPOS?

O pâncreas é um órgão glandular organizado em dois principais tipos teciduais: o tecido exócrino, que corresponde a mais de 95% da massa pancreática e o tecido endócrino. O pâncreas exócrino é constituído por células acinares que secretam bicarbonato e enzimas digestivas diretamente no duodeno. Em contrapartida, o tecido endócrino é formado principalmente por cinco tipos celulares: α-pancreáticas, β-pancreáticas, ẟ-pancreáticas, células PP e ɛ-pancreáticas, as quais conjuntamente formam as ilhotas pancreáticas. O pâncreas humano possui cerca de um milhão de ilhotas. As células α-pancreáticas secretam o principal hormônio hiperglicemiante, o glucagon, que também é conhecido por ser o principal contrarregulador da insulina, que é produzido pelas β-pancreáticas. Embora em menor proporção, as β-pancreáticas também secretam amilina. As células PP, as ẟ-pancreáticas e as ɛ-pancreáticas sintetizam, respectivamente, polipeptídeo pancreático, somatostatina e grelina. Basicamente, todos esses hormônios, sobretudo a insulina e glucagon, atuam nos mecanismos de homeostasia da glicose, também chamada de tolerância à glicose. Ademais, também interferem diretamente no metabolismo das proteínas e lipídios. 

O pâncreas humano contém aproximadamente 8 mg de insulina, dos quais 0,5 a 1,0 mg é secretado diariamente (e substituído pela síntese contínua do hormônio). A insulina é uma proteína pequena formada por duas cadeias peptídicas (A e B) unidas por pontes dissulfeto, após duas clivagens sucessivas em seu precursor inativo, a pré-proinsulina. A primeira clivagem retira a porção terminal sinalizadora, promovendo o transporte do produto intermediário, a proinsulina, para o interior de grânulos secretores. Os polissacarídeos obtidos pela dieta são convertidos em glicose por ação de enzimas α-glicosidases, que será absorvida por transportes ativo e passivo na membrana apical das células do TGI e em seguida transportada até o pâncreas, ativando a via de secreção insulínica. As células β-pancreáticas expressam vários tipos de proteínas transportadoras de glicose, predominantemente o tipo 2 (GLUT2), que rapidamente aumentam a captação de glicose. A glicose intracelular sofre rápida oxidação para gerar ATP. O aumento na relação ATP/ADP determina o fechamento dos canais de K dependentes de ATP (SUR), viabilizando a despolarização da membrana e ativação dos canais de Ca dependentes de voltagem. O aumento de cálcio intracelular promove a liberação de insulina. Portanto, a sensibilização das células β-pancreáticas pela glicose é o principal estímulo para a clivagem da proinsulina, formando insulina e peptídeo C, que serão secretados em concentrações equimolares na corrente sanguínea. A insulina estimula o uso/ armazenamento da glicose exógena como fonte energética, inibindo a produção hepática de glicose (gliconeogênese e glicogenólise), ao mesmo tempo que reduz a oxidação de ácidos graxos e estimula a síntese proteica. Já o peptídeo C atua em diversos tecidos mitigando os efeitos da redução da síntese de insulina, como a neuralgia observada em pacientes diabéticos. Além disso, sua dosagem plasmática é bastante útil para avaliar a atividade residual das células β-pancreáticas em pacientes com apresentações atípicas de diabetes. Além da glicose, a secreção de insulina é estimulada por aminoácidos, por ácidos graxos e pelas incretinas (GIP e GLP-1), além de possuir estimulação neural autônoma. O estímulo neural possui a peculiaridade de estimular a secreção de insulina antes do consumo do alimento. Essa secreção premonitória precede o aumento drástico de glicemia e, consequentemente, reduz os efeitos glicotóxicos. Já as incretinas são hormônios secretados pelo TGI em níveis proporcionais aos nutrientes ingeridos, estimulando, por vias neurais, a secreção de insulina. Foi observado que a mesma quantidade de glicose administrada por via oral e por via parenteral, não são igualmente absorvidas. O efeito das incretinas reflete em maior absorção.

 O receptor celular da insulina está presente em praticamente todos tecidos humanos, mas os órgãos armazenadores de glicose (musculatura esquelética, órgão adiposo, fígado) e o SNC são os principais órgãos-alvo. A insulina secretada pelo pâncreas é drenada pela veia porta do fígado. Consequentemente, os hepatócitos são expostos a maiores concentrações desse hormônio. Cada receptor é formado por quatro subunidades: duas α e duas β, sendo que a insulina se liga diretamente às subunidades α, que embora localizadas na superfície voltada para o meio extracelular, estão unidas às subunidades β, que por sua vez propagam o estímulo até o maquinário metabólico intracelular que executa os comandos relacionados a atividade da insulina em cada órgão-alvo, por exemplo, há aumento na expressão de GLUT4 nos músculos e no fígado, otimizando a captação de glicose. A insulina possui meia-vida de aproximadamente seis minutos, sendo rapidamente metabolizada por enzimas do tipo insulinase presentes no fígado, rim e musculatura esquelética, exceto as moléculas que já estão nos receptores de membrana.

Na maior parte do dia, nosso organismo está em jejum, período no qual a secreção de insulina é basal e, portanto, permissiva aos efeitos do glucagon, cortisol, GH e catecolaminas. O efeito catabólico do glucagon ajuda a manter a euglicemia (geralmente entre 70-120 mg/dL) por contrarregular os efeitos da insulina, isto é, estimular a gliconeogênese a partir de lactato, glicerol e alanina; e a glicogenólise muscular e hepática.  Por outro lado, após as refeições, o efeito anabólico da insulina é predominante. A amilina atua no sistema nervoso central, e suas ações de regulação da glicose complementam as da insulina. Especificamente, a amilina suprime a liberação de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e diminui a ingestão de alimento. À medida que o jejum prossegue, os níveis de catecolaminas e de cortisol também aumentam, promovendo a liberação de ácidos graxos do órgão adiposo e a degradação das proteínas em aminoácidos no músculo. Durante atividade física, o músculo esquelético está submetido ao estresse provocado pelo exercício vigoroso esgotando rapidamente os estoques de glicose previamente armazenados sob a forma de glicogênio muscular. Portanto, a gliconeogênese é a principal fonte de suprimento de glicose durante os exercícios extenuantes. 

O tecido adiposo também possui maquinário metabólico para converter glicose recém capturada em glicerol, o qual posteriormente irá compor as moléculas de triglicérides. Portanto, a insulina é um hormônio poupador de gordura na medida em que aumenta a utilização de glicose e estimula a produção de ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos possuem receptores nucleares dos adipócitos denominados receptores ૪ ativados por proliferador peroxissômico (PPAR૪) também estimulam a síntese de gordura. A deficiência de insulina reverte essa situação, aumentando a taxa de lipólise com consequente aumento de ácidos graxos e glicerol no plasma sanguíneo, atingindo níveis plasmáticos que ultrapassam os de glicose, que também estão aumentados. A pior consequência desse estado agudo de hiperlipidemia resultante de falhas na secreção de insulina decorre do uso excessivo de ácidos graxos como fonte de ATP, aumentando consideravelmente os riscos de precipitar episódios de cetoacidose. O excesso de ácidos graxos sofre metabolização hepática, produzindo acetil-coA, um intermediário do metabolismo celular gerador de ATP. Entretanto, tais moléculas são brevemente convertidas em ácido acetoacético para serem transportadas até tecidos periféricos, onde seriam novamente convertidos em acetil-coA, exceto pelo fato de que a falta de insulina impede essa conversão nos tecidos periféricos, provocando acúmulo de ácido acetoacético. O excesso deste ácido no plasma sanguíneo, além de provocar acidose, também sofre conversão em corpos cetônicos, cujo excesso é extremamente tóxico. 

Por fim, a insulina também promove aumento na captação de aminoácidos, que serão utilizados para síntese proteica, assim como inibe a proteólise de proteínas já formadas. Nesse aspecto, a insulina e o hormônio do crescimento atuam em sinergismo. 

Em resumo, a insulina interfere no metabolismo de glicose, ácidos graxos e dos aminoácidos, observa-se que tais nutrientes também regulam a secreção de insulina juntamente com outros fatores plasmáticos, como os hormônios gastrointestinais (gastrina, colecistoquinina, secretina, GIP, GLP-1), sulfonilureias (fármacos que bloqueiam os canais de K+, promovendo despolarização das células, com consequente influxo de íons  Ca++, seguido pela liberação das vesículas contendo insulina). 

Em última análise, os hormônios contrarreguladores glucagon, cortisol, GH e as catecolaminas quando secretados persistentemente provocam hiperglicemia e hiperlipidemia, condições que provocam aumento na secreção de insulina. Esse mecanismo quando elevado à máxima potência produz resistência insulínica e, posteriormente, falência das células β-pancreáticas, situação que define o quadro de diabetes mellitus tipo 2. 

DM | Definição: grupo heterogêneo de doenças metabólicas que causam hiperglicemia decorrente de falhas na secreção insulínica pelas células β-pancreáticas e/ ou de resistência periférica aos efeitos da insulina (endógena e exógena). O DM possui diversas etiologias, porém os dois principais tipos DM tipo 2 e DM tipo 1 envolvem fatores genéticos/ ambientais/ comportamentais e genéticos/ imunológicos, respectivamente. Independentemente da etiologia,  todos os tipos de DM apresentam a disfunção de células β-pancreáticas como consequência da hiperglicemia sustentada. Ademais, a glicotoxicidade provocada pelo status hiperglicêmico constante provoca danos microvasculares (retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia periférica), assim como danos macrovasculares (doença arterial periférica, doença coronariana e doença vascular encefálica). Além disso, a deficiência de insulina altera o metabolismo das proteínas e dos lipídios, ocasionando catabolismo proteico e dislipidemia. Todas essas condições estão associadas  a pior morbidade em relação a doença renal terminal, infarto agudo do miocárdio, perda de visão, amputação não traumática de MMII e acidente vascular encefálico. A classificação do diabetes mellitus (DM) é o ponto de partida para a escolha do tratamento mais adequado, assim como para a definição das estratégias de rastreamento de complicações e comorbidades relacionadas. Segundo a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) recomenda a classificação baseada na etiopatogenia do DM.  

Epidemiologia: estima-se que a prevalência global de DM seja de 9,3% nos indivíduos entre 20 e 79 anos, porcentual equivalente a 463 milhões de diabéticos. Entretanto, apenas 2 em cada 3 indivíduos são diagnosticados. Outro dado alarmante é o crescimento exponencial de casos entre crianças e adolescentes. Estima-se que 1.100.000 vivem com DM principalmente do tipo 1, apesar do aumento de casos do tipo 2 em decorrência da alta prevalência de obesidade observada nessa faixa etária.  Lamentavelmente, em 2019, ocorreram cerca de 4 milhões de óbitos provocados por algum tipo de DM. O cenário nacional não é diferente. Estima-se uma prevalência em torno de 16,8 milhões, dos quais quase 50% ainda não foram diagnosticados. Fato este que coloca o Brasil em 5º lugar no ranking de países com maior número de casos. A maior parcela dos casos está atrelada a condições sócio-ambientais desfavoráveis, tais como baixa escolaridade, baixa renda, urbanização e aquisição de hábitos de vida nocivos (aumento da ingestão de alimentos ultraprocessados, aumento da ingestão calórica, sedentarismo, tabagismo, estresse, etc). 

Diabetes tipo 2 | Patogênese: manifesta-se, geralmente, em indivíduos obesos com idade entre 40 e 50 anos. Entretanto, vem se observando crescente aumento de casos em crianças e adolescentes, demonstrando que o principal fator de risco é a obesidade, principalmente a de padrão abdominal. A patogênese é determinada por diversos processos: 

1- Perda parcial, porém progressiva da função secretora das células β-pancreáticas.

2- Resistência insulínica em seus principais órgãos-alvo: músculo esquelético, órgão adiposo, fígado e encéfalo. 

3- Lipólise aumentada (liberação de triglicerídeos e ácidos graxos)

4- Aumento na reabsorção de glicose pelos túbulos renais por aumento na expressão dos receptores SGLT2. 

5- Aumento na produção hepática de glicose (gliconeogênese em jejum e pós-prandial)

6- Secreção inapropriada de glucagon pelas células α-pancreáticas

7- Disfunção no metabolismo das incretinas 

8- Alteração da microbiota intestinal

9- Desregulação do sistema imune e estado pró-inflamatório sustentado.  

Diabetes tipo 1 | Patogênese: a existência de polimorfismos nos genes que codificam as moléculas do HLA tipo 2 (variantes HLA-DR3 e HLA-DR4, embora apenas 5% dos indivíduos que apresentam tais mutações desenvolvem DM1) e nos genes que codificam a insulina determinam uma predisposição genética para o desenvolvimento do DM1A. Acredita-se que  processo patológico seja desencadeado por fatores ambientais, tais como infecções virais (rubéola congênita, enterovírus e sarampo), exposição precoce ao leite bovino e deficiência de vitamina D, que sensibilizam o sistema imune. Na maioria dos casos, há produção de anticorpos contra esses aloantígenos, determinando agressão indireta às células da ilhota por ocorrência de mimetismo molecular. Posteriormente, há produção de autoanticorpos, agravando o processo de destruição indolente das células β-pancreáticas, determinando deficiência permanente e absoluta de insulina. A velocidade do processo é variável, sendo determinada pela diversidade de autoanticorpos, mas também pelos seus títulos. Quanto menor a idade, maior é a tendência de rápida destruição. Os principais autoanticorpos são:

- Anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GAD)

- Anti-insulina 

- Anti transportador de zinco 8

- Anti-tirosina fosfatase IA2 e IA2b

Tais anticorpos são produzidos meses ou anos antes do status de hiperglicemia permanente por deficiência insulínica definidor de DM1, permanecendo detectáveis pelo menos até o momento do diagnóstico em 85-90% dos casos, com a possibilidade de permanecerem na circulação por até 10 anos ou mais após o mesmo. 

Observação: logo após o início da insulinoterapia (5 a 7 dias), a maior parte dos pacientes desenvolvem anticorpos contra a insulina exógena, podendo haver interferência no teste do anticorpo anti-insulina, o que limita o uso para a classificação do DM

DM1 versus DM2: as novas diretrizes nacionais de diabetes recomendam (classe IIA e nível B) que a distinção seja realizada essencialmente pela história clínica, considerando-se os seguintes aspectos: idade ao diagnóstico, IMC/CA, necessidade de insulinoterapia e, caso faça uso, em qual momento foi prescrito (desde o diagnóstico?). Entretanto, em casos atípicos, tais como x, a pesquisa de autoanticorpos e a dosagem do peptídeo C podem ajudar no diagnóstico. O fato é que existem tipos de DM considerados como formas híbridas de DM1 e DM2. O DM autoimune latente em adultos (LADA) ocorre tipicamente em indivíduos acima de 30 anos, com independência de insulinoterapia por no mínimo seis meses, porém apresenta anticorpos (anti-GAD é o mais comum). Entretanto, sua apresentação clínica é mais insidiosa,  mais compatível com os critérios do DM2. Por outro lado, existe o DM2 com tendência a cetose (DM2TC), no qual os pacientes obesos apresentam CAD como primeira manifestação da doença, apesar de apresentarem reserva insulínica (β+). Justamente por apresentar tal reserva, evoluem de forma atípica (não se tornam dependentes de insulina, pois respondem bem aos hipoglicemiantes de via oral e à dieta balanceada). Contudo, esses indivíduos não apresentam autoanticorpos positivos (A-), apesar de frequentemente apresentarem HLA-DR3 e/ou HLA-DR4. 

DM MODY: existem 14 subtipos, sendo que os mais comuns são MODY 3 e MODY 2, seguido pelo MODY 1. Devemos suspeitar de diabetes monogênico em pacientes com hiperglicemia de início antes dos 25 anos de idade,  com diabetes surgindo na família antes dos 25 anos em duas ou três gerações. Os autoanticorpos devem ser negativos e o peptídeo C > 0,6 ng/dL (apresenta atividade secretora), após 5 anos do diagnóstico de DM. A maioria dos pacientes não apresenta sobrepeso, sendo que MODY 3 e MODY 1 apresentam piora progressiva da função secretora, consequentemente da hiperglicemia. Apesar disso, respondem bem às sulfanilureias. 

DM mitocondrial:

Lipodistrofia:

Diagnóstico | Clínico: em DM1, os sintomas clássicos poliúria, polifagia, polidipsia e perda ponderal estão presentes, no entanto, a obesidade não exclui o diagnóstico. Por outro lado, em DM2 os sintomas são mais inespecíficos como tontura, alterações visuais, astenia e câimbras e frequentemente apresentam acantose nigricans (sinal de resistência insulínica). Em mulheres, candidíase vulvulvaginal de repetição e, em homens, disfunção erétil podem ser sinais de resistência insulínica e merecem investigação. 

Laboratorial: o diagnóstico definitivo requer confirmação de hiperglicemia. As novas diretrizes nacionais de diabetes (2021) mantiveram as recomendações de utilizar como critério de diagnóstico de DM a (1) glicemia plasmática de jejum C 126 mg/dl, (2) glicemia duas horas após sobrecarga de 75g de glicose anidra ≥ 200 mg/dl e (3) HbA1c ≥ 6,5%. São necessários dois exames alterados para confirmação diagnóstica. Se somente um exame estiver alterado, recomenda-se que este seja repetido para confirmação. Valores entre 100-125 mg/dL; 140-199 mg/dL e 5,7-6,4% para GJ, TOTG 2 horas e Hb1Ac, respectivamente, definem pré-diabtes. Recomenda-se que se dê preferência para GJ e HbA1c em uma mesma amostra de sangue. Por outro lado, a glicemia ao acaso ≥ 200 mg/dL em indivíduos com sintomas inequívocos de hiperglicemia dispensam os critérios supracitados. 

Tratamentos

Antes de qualquer tratamento farmacológico, o paciente diabético deve ser exaustivamente estimulado a mudar seus hábitos de vida, o que inclui praticar atividades físicas tanto para ganho de resistência, quanto para ganho de força; alimentação regrada sem exageros; cessar tabagismo, bem como evitar uso de álcool e drogas ilícitas e estimular o sono adequado. Entretanto, na maioria dos casos, é necessário associar o tratamento farmacológico para controle dos sintomas e comorbidades. O escolha do melhor fármaco deve suscitar os seguintes questionamentos:  

• Qual é o tipo de diabetes? (quadro clínico, idade, dosagem de peptídeo C e autoanticorpos)
• O paciente tem atividade β-pancreática residual?
• Tem síndrome metabólica?
• O paciente apresenta comorbidades?
• Tem função cardíaca preservada? E a função hepática? E a renal?

As respostas dessas 5 perguntas iniciais definem qual deve ser a abordagem farmacológica. No DM1, não há reserva insulínica, portanto, a insulinização é a única alternativa. Por outro lado, no DM2 o controle glicêmico pode ser realizado com fármacos não insulínicos de via oral ou injetável, associados ou não à insulina exógena. No entanto, pacientes DM2 sem reserva insulínica não responderão aos fármacos que aumentam a secreção de insulina, tais como as sulfonilureias e metiglinidas. Por outro lado, alguns fármacos devem ser evitados caso o paciente necessite perder peso, tais como sulfonilureias, metiglinidas e tiazolidinedionas. Em contrapartida, usar tiazolidinedionas pode reduzir triglicerídeos e aumentar o HDLc. Assim como em pacientes com função renal comprometida, a metformina deve ser ajustada ou contraindicada (clearance < 30mL/ min). As transaminases elevadas também contraindicam metformina e inibidores de DPP-4. Por outro lado, os inibidores do DPP-4 melhoram a função cardíaca, enquanto o tiazolidinedionas não deve ser usado em IC pois retém líquido, além de agravar osteopenia. 

Tratamento farmacológico não insulínico  

Inibidores da PHG | Biguanidas | Representante: Metformina.

A enzima proteína-quinase ativada por monofosfato (PQAM) está presente em diversos tecidos. No período pós prandial, desvia o metabolismo para vias anabólicas, enquanto que no jejum é ativada pela diminuição da relação ATP/ADP, desviando o metabolismo para o estado catabólico. 

Secretagogos | Sulfoniluréias | Glibenclamida, Glipizida, Gliclazida e Glimepirida. 

Secretagogos | Metiglinidas |

Inibidores da enzima α-glicosidases | Acarbose 

Incretínico | Análogos do GLP-1 | Exenatida, Liraglutida, Dulaglutida e Semaglutida. 

GLP-1 é produzido primariamente nas células enteroendócrinas (células L) da parte distal do intestino delgado (íleo). GLP-1 é codificado pelo gene do glucagon; o proglucagon é alternativamente processado em glucagon nas células α do pâncreas ou em GLP-1 e outros peptídeos nas células L intestinais. Na célula β do pâncreas, GLP-1 aumenta a secreção de insulina em resposta a uma carga oral de glicose (o que explica o efeito de “incretina” de GLP-1). Na célula α-pancreática, GLP-1 suprime a secreção de glucagon. GLP-1 atua no sangue para retardar o esvaziamento gástrico e no hipotálamo, para diminuir o apetite. 

Incretínico | Inibidor da GPP-4

GLP-1 apresenta meia-vida curta na circulação (1 a 2 min), em decorrência de sua degradação enzimática pela dipeptidil peptidase 4 (DPP-4).

Sensibilizadores da ação da insulina | Tiazolidinedionas | Representante: Pioglitazona.