FISIOLOGIA DO TECIDO HEMATOPOIÉTICO

O tecido sanguíneo periférico é formado por eritrócitos, leucócitos e trombócitos, os quais são conjuntamente referidos como elementos figurados. Apesar da enorme variedade encontrada entre tais categorias, todas compartilham as mesmas células precursoras, denominadas células-tronco hematopoiéticas, as quais alocam-se no tecido medular de alguns ossos, tais como tíbia, fêmur, esterno, costelas e vértebras. Indivíduos previamente hígidos que, por desventura, apresentem falência medular óssea, quadro que pode ser definido pela disfunção do tecido hematopoiético com consequente pancitopenia, estão em situação ameaçadora de vida. Caso não recebam suporte oportuno e adequado, o prognóstico é extremamente reservado com sobrevida de, no máximo, quatro semanas. O manejo adequado de pacientes com distúrbios hematológicos requer conhecimento sobre a fisiologia das células sanguíneas. 

No sangue, as células maduras têm uma vida média variável, oscilando de algumas horas (no caso de neutrófilos maduros) a poucos meses (no caso de hemácias) ou até muitos anos (linfócito de memória). À medida que uma célula-tronco se divide, ela possui a capacidade de dar origem a uma das três situações: duas células tronco (autorrenovação), duas células destinadas à diferenciação ou uma célula tronco e uma célula para diferenciação (divisão celular assimétrica). Durante o desenvolvimento, as células sanguíneas são produzidas inicialmente no saco vitelino, em seguida pela placenta e algumas regiões intraembrionários. Depois o fígado fetal assume tal função até quando, no segundo trimestre, a medula óssea e o baço também se envolvem. 

Mobilidade das células tronco: as células que entram e saem da medula óssea, o fazem mediante uma série de interações moleculares. As células tronco possuem um receptor CXCR4 que são importantes no processo de trânsito das células. Em adultos, o papel da CXCR4 parece estar relacionado com a retenção das células tronco na medula óssea. A quimiocina CXCL12 interage com tais receptores para que ocorra esse processo. A interrupção desse processo de retenção por bloqueadores moleculares específicos da interação CXCR4/CXCL12, pela clivagem de CXCL12 ou pela infrarregulação do receptor CXCR4, pode resultar na liberação de células-tronco para a circulação. Esse processo é um aspecto cada vez mais importante da recuperação de células-tronco para uso terapêutico, pois permitiu que o processo de coleta fosse feito por leucaférese, em vez de por punção da medula óssea em centros cirúrgicos. O fator estimulador de colônias de granulócitos e o plerixafor, um composto macrocíclico que pode bloquear a CXCR4, são usados clinicamente para mobilizar as células-tronco hematopoiéticas para transplante.

Microambiente: Trata-se de uma localização anatômica onde são fornecidos sinais reguladores, que permitem que as células-tronco cresçam, sofram expansão, se necessário, e forneçam quantidades variáveis de células-filhas descendentes. Dessa forma, ele tem a função dupla de servir como local de criação, porém impondo limites para as células-tronco: na verdade, agindo tanto como um ambiente nutritivo quanto limitante. O nicho das células-tronco sanguíneas muda de acordo com cada um dos locais de produção do sangue durante o desenvolvimento, mas, na maior parte da vida humana, está localizado na medula óssea. No interior da medula óssea, o espaço perivascular, particularmente em regiões de osso trabecular, funciona como um nicho. As células mesenquimatosas e endoteliais dos microvasos da medula produzem o ligante kit e CXCL12, ambos sabidamente importantes para as células-tronco hematopoiéticas.

Ainda não se sabe como as células-tronco respondem a condições diferentes para aumentar ou diminuir sua produção de células maduras. Sem dúvida, mecanismos de feedback negativo afetam o nível de produção da maioria das células, gerando contagens normais de células sanguíneas estritamente reguladas.As células-tronco hematopoiéticas têm mecanismos determinantes diferentes daqueles operados pelas células que elas geram.

As células-tronco hematopoiéticas situam-se na base de uma hierarquia de células que culmina nos diversos tipos de células maduras que compõem o sangue e o sistema imune.  À medida que as células-tronco amadurecem, tornando-se progenitoras, precursoras e, finalmente, células efetoras maduras, sofrem uma série de alterações funcionais. Também há a perda progressiva de plasticidade (i.e., a capacidade de transformar-se em outros tipos celulares). Por exemplo, a progenitora mieloide pode originar todas as células da série mielóide, mas nenhuma da série linfóide. À medida que as progenitoras mieloides comuns amadurecem, tornam-se precursoras de monócitos e granulócitos ou eritrócitos e megacariócitos, mas não de ambas as linhagens. Pode haver alguma reversibilidade desse processo no início da cascata de diferenciação, mas que se perderá depois de certo estágio em condições fisiológicas normais.

À medida que as células se diferenciam, também podem perder a capacidade de proliferação. Os granulócitos maduros são incapazes de se proliferar, e seu número só aumenta com o crescimento da produção a partir de precursores. As exceções a essa regra são alguns macrófagos residentes, que parecem ser capazes de se proliferar, e as células linfóides. As células linfóides continuam a ter essa capacidade, mas sua proliferação está ligada ao reconhecimento de proteínas ou peptídeos particulares por receptores antigênicos específicos em sua superfície. s progenitoras hematopoiéticas humanas levam cerca de 10 a 14 dias para se tornarem células maduras, o que se evidencia clinicamente pelo intervalo entre a quimioterapia citotóxica e a recuperação da contagem de células sanguíneas nos pacientes.

Embora geralmente se acredite que as células-tronco hematopoiéticas possuem a capacidade de originar todas as células sanguíneas, está ficando evidente que células-tronco específicas podem não ser semelhantes em relação ao seu potencial de diferenciação. Ou seja, algumas células-tronco apresentam “tendências” a se tornarem células maduras de um tipo particular. Além disso, o conceito geral de células que apresentam uma escolha binária de diferenciação linfoide ou mieloide não está totalmente preciso. Uma população celular com potencial megacariocítico e eritroide ou mieloide (monócito e granulócito) e linfóide limitado é atualmente acrescentada às etapas de condicionamento pelas quais as células-tronco podem passar. 

Anemia ferropriva &  anemias hipoproliferativas

As anemias associadas a eritrócitos normocíticos e normocrômicos e a uma resposta inapropriadamente baixa dos reticulócitos (índice reticulocitário < 2-2,5) são anemias hipoproliferativas. Essa categoria abrange a deficiência de ferro em seu estágio inicial (antes do desenvolvimento dos eritrócitos microcíticos hipocrômicos), a inflamação aguda e crônica (incluindo muitas neoplasias malignas), a doença renal, determinados estados hipometabólicos, como desnutrição proteica, e deficiências endócrinas, bem como anemias em decorrência de lesão da medula óssea. As anemias hipoproliferativas constituem as anemias mais comuns, e, na clínica, a anemia ferropriva é a mais frequente, seguida da anemia da inflamação. A anemia da inflamação, à semelhança da deficiência de ferro, está relacionada, em parte, com uma anormalidade do metabolismo do ferro. As anemias associadas a doenças renais, inflamação, câncer e estados hipometabólicos caracterizam-se por uma resposta anormal da eritropoietina à anemia.

Metabolismo do Ferro: O ferro é um elemento essencial na função de todas as células, porém a quantidade de ferro necessária para cada tecido em particular varia durante o desenvolvimento. Ao mesmo tempo, o organismo precisa se proteger do ferro livre, que é altamente tóxico, visto que participa em reações químicas que geram radicais livres. O principal papel do ferro nos mamíferos consiste em transportar o O2 como parte da hemoglobina. O O2 também é ligado à mioglobina no músculo. O ferro também é um elemento fundamental nas enzimas que contêm esse elemento, incluindo o sistema do citocromo, nas mitocôndrias. Na ausência de ferro, as células perdem a sua capacidade de transporte de elétrons e metabolismo energético. Nas células eritroides, ocorre comprometimento da síntese de hemoglobina, resultando em anemia e redução do suprimento de O2 aos tecidos.

O ferro absorvido da dieta ou liberado das reservas circula no plasma ligado à transferrina, a proteína de transporte do ferro. Como quase todo o ferro transportado pela transferrina é fornecido à medula óssea eritróide, o tempo de depuração do ferro ligado à transferrina da circulação é afetado principalmente pelo nível plasmático de ferro e pela atividade da medula eritroide. Quando a eritropoiese é acentuadamente estimulada, o número de células eritroides que necessitam de ferro aumenta, e o tempo de depuração do ferro da circulação diminui. A meia-vida de eliminação do ferro na presença de deficiência de ferro é curta, de apenas 10 a 15 minutos. Com a supressão da eritropoiese, os níveis plasmáticos de ferro aumentam, e pode ocorrer prolongamento da meia-vida de eliminação em até várias horas. Em condições normais, o ferro ligado à transferrina sofre renovação 6 a 8 vezes ao dia. Considerando-se um nível plasmático normal de ferro de 80 a 100 μg/dL, a quantidade de ferro que passa pela transferrina é de 20 a 24 mg/dia.

O complexo ferro-transferrina circula no plasma até interagir com receptores de transferrina específicos, presentes na superfície das células eritroides da medula óssea. Embora os receptores de transferrina sejam encontrados nas células de muitos tecidos corporais – e todas as células, em algum período de seu desenvolvimento, expressarão receptores de transferrina –, a célula que apresenta o maior número de receptores (300.000-400.000/célula) é o eritroblasto em desenvolvimento. Após a interação da transferrina com seu receptor, o complexo é interiorizado. A seguir, o ferro torna-se disponível para a síntese do heme, enquanto o complexo transferrina-receptor é reciclado para a superfície da célula, onde a maior parte da transferrina é liberada de volta à circulação, e o receptor de transferrina fixa-se novamente à membrana celular. No interior da célula eritroide, o ferro além da quantidade necessária para síntese da hemoglobina se liga a uma proteína de armazenamento, a apoferritina, formando a ferritina. Esse mecanismo de troca do ferro também ocorre em outras células corporais que expressam receptores de transferrina, em particular as células parenquimatosas hepáticas, em que o ferro pode ser incorporado a enzimas que contenham heme ou, então, armazenado. O ferro incorporado à hemoglobina entra na circulação com a liberação dos novos eritrócitos da medula óssea. Ele constitui, então, parte da massa eritrocitária e só irá se tornar disponível para reutilização quando houver a morte do eritrócito. No indivíduo normal, o tempo médio de sobrevida do eritrócito é de 120 dias. Assim, ocorre substituição de 0,8 a 1% dos eritrócitos diariamente. No final de seu tempo de sobrevida, o eritrócito é reconhecido como senescente pelas células do sistema reticuloendotelial (RE) e sofre fagocitose. Uma vez no interior da célula RE, a hemoglobina ingerida é degradada, e a globina e outras proteínas retornam ao reservatório de aminoácidos, ao passo que o ferro é transportado de volta à superfície da célula RE, onde é apresentado à transferrina circulante. A reciclagem eficiente e altamente conservadora do ferro dos eritrócitos senescentes é que mantém a eritropoiese no estado de equilíbrio dinâmico (mesmo em um estado levemente acelerado).

Como cada mililitro de eritrócitos contém 1 mg de ferro elementar, a quantidade de ferro necessária para repor as células perdidas em consequência da senilidade atinge 20 mg/dia (considerando-se um adulto com massa eritrocitária de 2 L). Todo o ferro adicional necessário para a produção diária de eritrócitos provém da dieta. Normalmente, um homem adulto precisa absorver pelo menos 1 mg de ferro elementar por dia para suprir as necessidades, ao passo que as mulheres em idade reprodutiva necessitam de uma absorção média de 1,4 mg/dia. Todavia, para obter uma resposta proliferativa máxima da medula eritroide à anemia, uma quantidade adicional de ferro deve estar disponível. Com a eritropoiese acentuadamente estimulada, as demandas de ferro aumentam em até 6 a 8 vezes. Nas anemias hemolíticas extravasculares, ocorre aumento na velocidade de destruição dos eritrócitos, porém o ferro recuperado das células é reutilizado com eficiência para a síntese da hemoglobina. Por outro lado, na hemólise intravascular ou anemia da perda sanguínea, a velocidade de produção dos eritrócitos é limitada pela quantidade de ferro passível de ser mobilizada das reservas. A taxa de mobilização, nessas circunstâncias, não mantém a produção de eritrócitos em mais de 2,5 vezes o normal. Se o suprimento de ferro para a medula óssea estimulada estiver abaixo do ideal, a resposta proliferativa medular diminuirá e ocorrerá comprometimento na síntese da hemoglobina. O resultado será uma medula hipoproliferativa, acompanhada de anemia microcítica hipocrômica.