AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA DA HIPERPROLACTINEMIA

Conceito de hiperprolactinemia: níveis séricos de prolactina (PRL) acima do limite superior de normalidade.

Epidemiologia: 

- Distúrbio hormonal do eixo hipotálamo-hipófise (HH) mais frequente.

- Entre 10 a 25% das mulheres com amenorréia secundária ou oligomenorréia apresentam hiperprolactinemia.

- Também está presente em até 30% das pacientes com galactorreia ou infertilidade.

- Em pacientes que apresentam queixa concomitante de galactorréia e amenorréia, tal alteração hormonal está presente em até 75% das pacientes.

- Incidência na população geral é relativamente baixa, inclusive entre pacientes com queixa de disfunção erétil. 

- A maior incidência foi observada em mulheres com idade entre 25 e 34 anos, entre as quais se observa em média 24 casos a cada 100.000 pessoas, durante um ano.

Fisiologia da prolactina:

- Função primordial: propiciar a lactação necessária no pós-parto, além de atuar ao lado dos estrógenos no desenvolvimento das mamas com objetivo de adequá-las para prover o aleitamento.

- Funções secundárias: PRL atua à nível das glândulas adrenais estimulando a secreção de andrógenos, cortisol e aldosterona. 

- Por fim a PRL, em situação de estresse fisiológico, é capaz de ativar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). 

-  Sítio de produção e secreção primária: hipófise anterior (pela células lactotróficas).

- Sítios secundários (extra-hipofisários): ovários, glândulas mamárias, endométrio, próstata, linfócitos e células hematopoéticas, pele, órgão adiposo, timo, sistema linfático, endotélio e encéfalo. 

- A secreção pela hipófise anterior é regida pelo ritmo circadiano: aumentada durante o sono e diminuída durante a vigília. 

- Gene que codifica a expressão de PRL está localizado no cromossomo 6. 

- Regulação hipotalâmica: predominantemente inibitória via secreção de dopamina pelas células tuberoinfundibulares no sistema porta-hipotálamo-hipofisário.

- As moléculas de dopamina interagem com os receptores D2 (D2R) presentes nas células lactotróficas hipofisárias, diminuindo a expressão do gene da PRL e, consequentemente, do seu produto a PRL. 

- Existem outros fatores que regulam a secreção de PRL, negativamente: GABA e somatostatina. 

- Por último, alguns fatores parácrinos também possuem a mesma função, são eles: endotelina-I e TGF-BI.

- No sentido oposto, existem os fatores que simplesmente aumentam a secreção da PRL: TRH, opioides endógenos, ocitocina, serotonina, vasopressina, polipéptido intestinal vasoativo (VIP), neurotensina, galanina e salsolinol. 

- O Estrogênio, no entanto, aumenta a expressão do gene transcritor da PRL, que por sua vez determinará o aumento da secreção.

- O protagonismo do estrogênio explica o porquê a hiperprolactinemia é mais comum no gênero feminino, sobretudo em mulheres que se encontram em idade fértil quando comparadas com aqueles que se encontram menopausadas. 

- Recentemente, indicam que a Kisspeptina inibe a secreção de dopamina pelas células tuberoinfundibulares. Consequentemente, há aumento da secreção de PRL.

- Em contrapartida, a PRL inibe a secreção de kisspeptina e, consequentemente, de GnRH e gonadotrofinas, o que justifica o hipogonadismo observado na hiperprolactinemia.

Etiologias:

- Hiperprolactinemia não é uma doença, mas sim uma anormalidade laboratorial.

- Essa alteração pode ser desencadeada por mecanismos fisiológicos, patológicos ou farmacológicos. 

Quadro Clínico | Hiperprolactinemia Crônica: 

- Galactorreia → manifestação mais comum (30 a 80% em mulheres e 14 a 33% em homens), podendo ser espontânea ou provocada por manobra de expressão mamilar. Se houver hipogonadismo associado (baixo nível de estrógenos, que precisa estar presente para produção de leite) haverá menor produção de leite, implicando em menor intensidade da galactorreia (por isso galactorreia não é comum na menopausa).

- Sintomas do hipogonadismo secundário → PRL inibe kisspeptina provocando diminuição de gonadotrofinas e hormônios gonadais --> redução da pulsatilidade de LH e FSH leva a menor produção de esteróides sexuais (estrógenos em mulheres e andrógenos em homens). 

- Desse modo, as mulheres podem apresentar: fase lútea curta, anovulação, infertilidade, oligomenorreia ou amenorreia, dispareunia decorrente da secura vaginal secundária à deficiência de estrógeno. 

- Em homens: diminuição da libido. disfunção erétil, oligospermia, infertilidade e ginecomastia (raro). 

- Em ambos: diminuição da densidade óssea (osteopenia e osteoporose).

- Acne e hirsutismo (raros) → PRL provoca elevação da testosterona livre, por diminuição da globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG), resultante da deficiência estrogênica e o aumento da produção adrenal de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS), por inibição da atividade da 3β-hidroxiesteroide desidrogenase.

Avaliação diagnóstica:

- Dados da história clínica: descartar causas farmacológicas, gestação, caracterizar os ciclos menstruais, rastrear doenças de bases  e demais sintomas.

- Exame físico: palpação da tireoide, manobra de expressão mamilar, exame pélvico, aranhas vasculares, ascite, edema, piercings). 

- Mediante suspeição clínica, deve-se solicitar a dosagem da PRL. 

- Limite superior de normalidade:

- O diagnóstico definitivo não deve ser baseado em apenas uma dosagem, exceto em casos em que o aumento é incontestável (clínica e PRL > 100 ng/mL).

- PRL < 100 ng/mL compressão da haste hipofisária por pseudoprolactinomas ou secretores de outros hormônios, causas farmacológicas ou doenças sistêmica¹.

1- elevação discreta: pensar em estresse da punção venosa ou atividade física --> entre 40 ng/mL a 100 ng/mL

- PRL > 500 ng/mL quase sempre indicam prolactinomas.

- Outros LABS úteis: TSH, T4 livre, Cr, GH e IGF-I (descartar acromegalia) e BhCG  para mulheres em idade fértil. 

- Exame de imagem: RM de sela turca (indicado após descartar causas fisiológicas e farmacológicas, pois 10% da população apresenta incidentaloma, o que pode implicar em iatrogenias). 

- Achados: 1) Microadenomas: lesões císticas, sela vazia, 2) Macroadenomas (1cm) 

Prolactinomas:

- [PRL] é proporcional ao volume do tumor.

- Microprolactinomas (diâmetro < 10 mm) → [PRL] entre 100 e 200 ng/mL. 

- Macroprolactinomas (diâmetro > 10mm)  → [PRL] > 250 ng/mL, podendo alcançar até 20.000 ng/mL. 

- Prolactinomas gigantes (diâmetro entre 3 e 4 cm) → [PRL] > 1000 ng/mL, no entanto, não devemos esquecer do efeito gancho¹.

1- Níveis falsamente baixos → técnica de imunoensaio utiliza dois anticorpos dirigidos às moléculas PRL, entretanto, o excedente de PRL (> 10.000 ng/mL) impede a formação do complexo sanduíche (impede a ligação do segundo anticorpo) → pensar nessa possibilidade apenas diante de tumores volumosos (diâmetro > 3 cm). 

- Esse efeito confundidor pode ser desmascarado ao se realizar nova dosagem, mas desta vez com diluição 1:100.