Pâncreas endócrino: insulina e diabetes mellitus

O pâncreas é organizado em dois principais tipos de tecidos: o tecido exócrino constituído por ácinos que secretam suco pancreático no duodeno e o tecido endócrino formado pelas ilhotas pancreáticas, que secretam insulina e seu principal hormônio contrarregulador, o glucagon. Também secretam outros hormônios com efeitos pouco compreendidos, a saber: amilina, somatostatina e polipeptídeo pancreático. O pâncreas humano contém aproximadamente de um a dois milhões de ilhotas constituídas principalmente por três tipos celulares: α-pancreáticas (25%) , β-pancreáticas (60%) e ẟ-pancreáticas (10%). A insulina e o glucagon são secretados, respectivamente, pelas células β-pancreáticas e pelas α-pancreáticas. Ambos hormônios estão vinculados ao metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídios. 

A insulina provém de seu precursor denominado pré-proinsulina, o qual sofre duas clivagens sucessivas formando, primeiramente, a pró-insulina e, em seguida, a insulina. A pró-insulina é formada por três cadeias de peptídeos, denominadas cadeias A, B e C. As duas primeiras quando ligadas por pontes dissulfeto formam a insulina, ao passo que a terceira isoladamente é intitulada de peptídeo C. A insulina e o peptídeo C são conjuntamente armazenados em vesículas e, mediante estimulação, liberados diretamente na circulação sanguínea em concentrações equimolares. Embora a função fisiológica do peptídeo C não tenha sido completamente comprovada, sua dosagem plasmática é bastante útil para avaliar a capacidade das células β-pancreáticas em secretar insulina em pacientes com suspeita de diabetes mellitus (DM). A insulina possui meia-vida de aproximadamente seis minutos, sendo rapidamente metabolizada por enzimas do tipo insulinase presentes no fígado, rim e musculatura esquelética.

O receptor celular da insulina é formado por quatro subunidades: duas α e duas β. A insulina se liga diretamente às subunidades α, localizadas na superfície extracelular da membrana, as quais estabelecem íntimo contato com as subunidades β, que são transmembranares e se comunicam com outras proteínas intracelulares. Após ser ativado, o receptor de insulina desencadeia uma série de reações que direcionam o maquinário metabólico da célula-alvo a realizar os devidos comandos determinados pela ação da insulina de acordo com o tipo de célula-alvo. A insulina é o principal hormônio associado ao status de abundância energética geralmente verificado no pós prandial. Os macronutrientes obtidos pela dieta, sobretudo a glicose, conferem-se como principais estímulos à secreção de insulina pelas células β-pancreáticas, cujos efeitos sobre os órgãos-alvo são majoritariamente anabólicos. Imediatamente após uma refeição rica em carboidratos, haverá liberação de glicose na corrente sanguínea, provocando rápida secreção de insulina, que por sua vez irá estimular a captação, utilização e armazenamento dessa glicose. A insulina possui receptores em quase todos os tecidos do organismo humano, entretanto, sua ação recai principalmente sobre o fígado, musculatura esquelética, órgão adiposo, cérebro e hemácias. 

A musculatura esquelética, em repouso, também utiliza ácidos graxos como fonte energética, pois a membrana da fibra muscular em repouso é pouco permeável à glicose. A glicólise ocorre em duas circunstâncias:  durante atividade física de moderada a alta intensidade; ou após as refeições. O músculo esquelético quando submetido ao estresse provocado pelo exercício vigoroso utiliza a glicose previamente armazenada sob a forma de glicogênio muscular, além de aumentar a expressão de GLUT4 em resposta à contração muscular vigorosa. Já no período pós prandial a insulina promove a captação, utilização e armazenamento da glicose abundante na circulação.  Todavia, a maior parte da glicose dietética, na verdade, é rapidamente convertida em glicogênio hepático, objetivando-se garantir aporte energético para tecidos nobres nos períodos sem alimentos disponíveis, isto é, entre as refeições e no sono, evitando quadros de hipoglicemia. Há incremento em até 6% da massa do fígado, equivalente a aproximadamente 100 gramas de glicogênio hepático. Quando há excesso de glicose, a insulina estimula a conversão desse excedente em ácidos graxos, que serão transportados até o órgão adiposo, onde serão armazenados em forma de gordura. 

O tecido adiposo também possui maquinário metabólico para converter glicose recém capturada em glicerol, o qual posteriormente irá compor as moléculas de triglicérides. Portanto, a insulina é um hormônio poupador de gordura na medida em que aumenta a utilização de glicose e estimula a produção de ácidos graxos e glicerol. A deficiência de insulina reverte essa situação, aumentando a taxa de lipólise com consequente aumento de ácidos graxos e glicerol no plasma sanguíneo, atingindo níveis plasmáticos que ultrapassam os de glicose, que também estão aumentados. A pior consequência desse estado agudo de hiperlipidemia resultante de falhas na secreção de insulina decorre do uso excessivo de ácidos graxos como fonte de ATP, aumentando consideravelmente os riscos de precipitar episódios de cetoacidose. O excesso de ácidos graxos sofre metabolização hepática, produzindo acetil-coA, um intermediário do metabolismo celular gerador de ATP. Entretanto, tais moléculas são brevemente convertidas em ácido acetoacético para serem transportadas até tecidos periféricos, onde seriam novamente convertidos em acetil-coA, exceto pelo fato de que a falta de insulina impede essa conversão nos tecidos periféricos, provocando acúmulo de ácido acetoacético. O excesso deste ácido no plasma sanguíneo, além de provocar acidose, também sofre conversão em corpos cetônicos, cujo excesso é extremamente tóxico. 

Por fim, a insulina também promove aumento na captação de aminoácidos, que serão utilizados para síntese proteica, assim como inibe a proteólise de proteínas já formadas. Nesse aspecto, a insulina e o hormônio do crescimento atuam em sinergismo. 

Assim como a insulina interfere no metabolismo de glicose, ácidos graxos e dos aminoácidos, observa-se que tais nutrientes também regulam a secreção de insulina juntamente com outros fatores plasmáticos, como os hormônios gastrointestinais (gastrina, colecistoquinina, secretina, GIP, GLP-1), sulfonilureias (fármacos que bloqueiam os canais de K+, promovendo despolarização das células, com consequente influxo de íons  Ca++, seguido pela liberação das vesículas contendo insulina). Em última análise, os hormônios contrarreguladores glucagon, cortisol e catecolaminas quando secretados persistentemente provocam hiperglicemia e hiperlipidemia, condições que provocam aumento na secreção de insulina. Esse mecanismo quando elevado à máxima potência produz resistência insulínica e, posteriormente, falência das células β-pancreáticas, situação que define o quadro de diabetes mellitus tipo 2.